Dirk Pitt (Matthew McConaughey) is een schatzoeker, beroemd en berucht om zijn ontdekkingen.
Voor een nieuwe opdracht zit Dirk in Lagos, Afrika. Onverwachts krijgt hij een munt in handen waar een historische legende aan verbonden is. Een legende waar hij al jarenlang door is geobsedeerd.

Hij weet zijn beste vriend Al Giordino (Steve Zahn) over te halen het mysterie op te lossen in Mali, één van de gevaarlijkste landen in Afrika. Al snel komen ze erachter dat het verhaal leidt naar wat de inheemse bevolking ‘Het Dodenschip’ noemt, een langverloren oorlogsschip met een onwaarschijnlijke geschiedenis en een geheime schat.

Onderweg ontmoeten de twee vrienden de mooie en uitmuntende dokter Eva Rojas (Penelope Cruz) die in hetzelfde gebied de bron van een dodelijke ziekte wil achterhalen. Ze moeten hun krachten bundelen om de gevaren van het gebied te overleven en de grote mysterieëen te ontrafelen.
Dirk, Al en Eva moeten vertrouwen op hun daadkracht, inventiviteit, heldhaftigheid én humor om het avontuur in de Sahara te trotseren…

Het personage van Dirk Pitt is gebaseerd op de populaire boeken van Clive Cussler. SAHARA is de eerste speelfilm waarin Dirk Pitt en Al Giordino hun avontuur op het witte doek beleven.