Kunsthandelaar en parttime schurk Charles Mortdecai (Johnny Depp) reist, slechts gewapend met zijn goede looks en bijzondere charme, de hele wereld over op zoek naar een gestolen schilderij, dat volgens geruchten gekoppeld is aan een verloren bankrekening met Nazi-goud. Onderweg moet hij dealen met boze Russen, inspecteur Martland (Ewan McGregor) van de Britse MI 5, een internationale terrorist en zijn onmogelijke, langbenige vrouw (Gwyneth Paltrow). Daarbij kan hij enkel rekenen op de hulp van zijn trouwe dienaar Jock (Paul Bettany).