Michael Clayton (George Clooney) handelt de zogenaamde ‘lastige klussen’ af voor Kenner, Bach & Ledeen, één van de grootste advocatenkantoren in New York.
Hij staat cliënten bij die zijn doorgereden na een aanrijding, helpt schadelijke verhalen in de pers de wereld uit, vertegenwoordigt stelende echtgenotes en bespeelt oneerlijke politici.
Hoewel Clayton dit werk al lang beu is, kan hij maar niet loskomen van Kenner, Bach & Ledeen. Een scheiding, een gokverslaving en een faillissement hebben hem een flinke berg schulden opgeleverd.
Karen Crowder (Tilda Swinton) is directeur van U/North, een biochemische multinational. Zij wordt vertegenwoordigd door Kenner, Bach & Ledeen, in een rechtszaak die draait om miljardenclaims van gedupeerde consumenten. Als haar advocaat Arthur Edens (Tom Wilkinson), de beste jurist van Kenner, Back & Ledeen, doordraait, dreigt hij de gehele U/North zaak in gevaar te brengen. Clayton wordt ingezet om deze ramp te voorkomen.
Na de vermoedelijke zelfmoord van Arthur ontdekt Clayton echter, dat de zaak niet is wat hij lijkt.